靶向肽纳米颗粒在肿瘤治疗中的应用：血管归巢肽最新进展综述

目前化疗仍然是治疗癌症的主要方法，在理想情况下全身给药的抗癌药物应该是能够特异性且高效地在肿瘤部位积聚，最大限度减少对健康组织的毒性作用，但事实上大多数小分子化疗药物缺乏癌症特异性靶向能力。纳米颗粒（NPs）可通过减少肾脏清除率和保护药物免受降解来延长药物循环时间，并经过人工设计具备药物释放可控以及持续递送的能力。为了增加NPs在疾病部位的积累可以通过亲和靶向技术，将纳米颗粒与肽类等低分子量配体偶联。这些肽可以通过与肿瘤血管系统上的受体结合，来引导药物输送并减少脱靶效应。近期发表一篇综述《Peptide-targeted nanoparticles for tumor therapy》（2025）系统地总结了血管归巢肽在肿瘤纳米药物递送中的最新进展。

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图1 靶向肽纳米颗粒概述

1. 归巢肽的作用靶点

1981年Auerbach发现内皮细胞能够表达器官特异性抗原，他推断内皮细胞上的器官特异性分子可能会引导癌细胞实现器官特异性转移，并进一步提出这些分子可作为靶点；肿瘤血管系统在形态学和生物化学特征上都与正常组织存在显著差异，肿瘤血管会表达多种与血管生成相关的分子，包括整合素、内皮生长因子受体等，这些分子是是肿瘤靶向肽的作用靶点，除此之外还可以靶向癌细胞表面表达的蛋白质，这些蛋白在健康细胞中通常定位于细胞内；肿瘤微环境中的免疫细胞、调节性T细胞、肿瘤相关淋巴管，当然还有最重要的细胞质基质，这些都是研究对象，噬菌体展示技术的应用推动了这些分子靶向肽被发现的进程。

2.归巢肽的发现-噬菌体展示技术

George Smith等人在1980年首次发现了噬菌体展示技术，该技术可以针对不同复杂度的靶标进行筛选，包括小分子、活细胞等。1996年Erkki Ruoslahti团队在体内噬菌体展示技术领域取得重大突破，他们通过向活体动物注射肽噬菌体文库，随后从靶向部位回收噬菌体，这些噬菌体经扩增后再次用于新一轮生物淘选，就这样通过多轮筛选，能够结合目标组织或受体的噬菌体被分离出来，这些噬菌体展示的肽段因其生物学相关性，在治疗或诊断应用中更可能发挥效用。

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图2 体外(A)和体内(B)噬菌体生物淘选技术示意图

2. 归巢肽的优缺点

在过去的二十年间，研究人员为了增强抗癌纳米颗粒的疗效，开发了多种肿瘤靶向肽。作为亲和靶向配体，归巢肽具有多个优势特性，例如无物种特异性、低免疫原性及成本低效益高，虽然归巢肽通常亲和力比较低（处于低微摩尔或高纳摩尔范围），但是可以通过将肽段偶联至纳米颗粒表面，实现多价递送从而增强其与靶组织的结合强度，显著提升特异性和治疗效果。

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图3血管归巢肽作为靶向配体的优势与局限性

尽管纳米颗粒的临床研究已经有了很大进展，但是仍然只有不到1%的纳米颗粒（NPs）能够抵达肿瘤部位，这主要是由于肿瘤环境中的生理屏障、免疫清除与蛋白冠形成、靶向受体的可用性和密度、以及NPs本身的药代动力学限制。虽然总体递送效率低，但靶向肽仍然显著改善了NPs的分布和疗效，比如可以提高肿瘤内NPs的局部浓度、促进其穿透至肿瘤深层、减少对正常组织的毒性。

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参考文献

[1] Sidorenko V, Tobi A, Sugahara KN, Teesalu T. Peptide-targeted nanoparticles for tumor therapy. J Control Release. 2025 Nov 10;387:114195.

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