ADC药物的分子设计和作用机制您了解多少？

1、ADC简介：

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）在肿瘤治疗领域通常被称为“靶向特异性的生物导弹”，这个比喻来自ADC的结构设计：特异性高亲和力的单克隆抗体负责将毒素精准地导向到高表达特异性表面标志物的肿瘤部位，Linker负责将毒素在肿瘤部位精准释放，而毒素负责将癌细胞杀死。ADC的设计旨在高效杀伤癌细胞的同时尽可能减少对正常组织的损伤。然而，ADC的分子设计要比我们了解的要复杂的多，ADC不是简单的抗体与药物的连接，其在临床上的安全性和有效性由多种因素决定，比如抗体特异性和载荷量、Linker的选择和设计、毒载荷的选择、偶联方式及疾病微环境等多重因素共同决定。

2、ADC三重结构：抗体、连接子Lnker与载荷

ADC由三个核心组件构成：靶向特异性抗原的单克隆抗体、连接抗体与药物的化学连接子Linker、高活性的细胞毒性载荷。

(1) 理想的抗体：临床上最常用的抗体亚型为人源IgG1，IgG1半衰期长且具有更强的ADCC效应和CDC效应，具备更好的肿瘤杀伤作用，且低pH条件下IgG1稳定性较好。ADC抗体需要同时具备高亲和力、高特异性、低免疫原性且受体介导的抗体内吞作用较好，以实现杀死肿瘤细胞的同时，尽可能减少对正常组织的毒性伤害。

(2) 连接子Linker：主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子，Linker是ADC稳定性和安全性的关键，直接影响ADC的半衰期、毒素释放效率以及提前脱靶毒性。可裂解连接子主要依赖细胞内蛋白酶、pH释放载荷，因此有提前释放毒素伤害正常组织的风险，但是具备旁观者效应；不可裂解连接子依赖抗体经溶酶体完全降解后才能释放载荷，稳定性相对更高，但是缺乏旁观者效应。

(3) 载荷：ADC的“弹头”，主要分为微管抑制剂和DNA损伤剂两大类。由于只有极少部分ADC能够到达肿瘤细胞内部，因此，载荷需要具备极高的细胞毒性（通常IC??在纳摩尔至皮摩尔水平），但是载荷提前释放会驱动毒性反应，伤害正常组织细胞。

3、ADC多重作用机制

ADC的抗肿瘤的作用机制至少涵盖三个方面：

(1) 直接细胞毒性（主要作用机制）：ADC与肿瘤细胞表面抗原结合后，通过内吞进入细胞，在溶酶体中释放载荷，诱导肿瘤细胞死亡。

(2) 旁观者效应：杀伤邻近不表达靶抗原的肿瘤细胞，这对于杀死抗原表达异质性的肿瘤细胞非常重要，即载荷从靶向肿瘤细胞扩散至周围抗原表达异质性的肿瘤细胞发挥杀伤作用。

(3) 免疫调节作用：ADC可通过免疫原性细胞死亡、Fc效应功能、Fc介导的载荷摄取以及旁观者载荷摄取等方式，直接或间接地与免疫系统相互作用。

图1 免疫刺激性ADC作用机制.png

图1 免疫刺激性ADC作用机制

4、ADC设计面临的挑战：

抗体-药物偶联物（ADC）的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力，仍需克服若干关键挑战，例如耐药性、肿瘤内部及肿瘤之间的异质性，以及治疗相关不良事件（TRAEs）的风险。新兴的ADC模式，包括双特异性ADC和双载荷ADC，显示出应对耐药性和肿瘤异质性的潜力；而PDC（肽-药物偶联物）则可能提高肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和传统上“不可成药”靶点的降解，为实现化疗、放疗、免疫治疗及其他靶向治疗相结合的多模式癌症治疗提供了机会。

然而，如果没有全面的患者分层和生物标志物鉴定，ADC的全部潜力就无法被充分释放——而这一点在新型ADC开发的早期阶段往往被忽视。生物标志物对于识别最可能从特定ADC中获益的患者群体至关重要，从而能够实现个体化医疗。鉴于许多实体瘤具有异质性的特点，可靠的生物标志物对于优化患者选择尤为关键。

5、新型ADC设计应对挑战：

许多研究者正在探索多种新型ADC设计。双载荷ADC将两种不同机制的载荷同时连接至同一抗体。其核心逻辑在于应对肿瘤耐药——如果肿瘤细胞需要通过双重突变才能同时逃逸两种载荷的杀伤，那么耐药的产生概率将大幅降低。然而，双重载荷的优化远比单一载荷复杂，需要确保两种机制互不干扰，并同时优化两个连接子的释放效率。双特异性ADC通过同时识别两个不同靶点，提升对肿瘤细胞的结合特异性，并有潜力克服因抗原异质性导致的耐药。免疫刺激型ADC和蛋白质降解剂ADC则引入了全新的作用机制。免疫刺激型ADC在递送细胞毒性载荷的同时激活肿瘤微环境中的免疫系统，蛋白质降解剂ADC则通过诱导靶蛋白降解发挥抗肿瘤效应，为多模式癌症治疗提供了可能。

6、结语：

ADC的分子中，抗体的靶向性、Linker的稳定性、载荷的效力与释放效率共同决定了ADC的疗效与安全性。随着对ADC分子与免疫学驱动因素理解的不断深入，以及新型连接子化学、载荷类型和抗体工程技术的持续突破，ADC逐渐走向更加精准、高效和安全的临床实践。泰克生物科技（天津）有限公司基于噬菌体展示技术和酵母展示技术建立了完善的ADC药物开发平台，能够为客户提供高质量的一站式ADC药物开发和成药性评估服务。对于ADC偶联，泰克生物也有丰富的经验和心得，能够提供多种linker（包含可裂解linker和不可裂解linker）设计和定制化偶联方案（包含定点偶联、非定点偶联以及定制化偶联改造等），以满足客户的科研需求。

参考文献

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[2] Tsuchikama, K., Anami, Y., Ha, S.Y.Y. et al. Exploring the next generation of antibody–drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21, 203–223 (2024).

[3] Valle, I., Grinda, T., Antonuzzo, L. et al. Antibody–drug conjugates in breast cancer: mechanisms of resistance and future therapeutic perspectives. npj Breast Cancer 11, 102 (2025).

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