抗体药物偶联物（ADC）纽带“桥梁”：linker至关重要

在抗体药物偶联物（ADC）的世界里，linker是那些默默无闻的英雄。首先，linker将亲水性的抗体与通常具有疏水性的载药连接起来。进入人体后，linker会维持这种连接，直到ADC进入细胞。只有到那时，linker才会完全溶解，释放载药使其开始发挥作用。然而，尽管linker具有如此重要的功能，却常常被忽视。当人们提到ADC时，首先想到的往往是抗体的靶向作用和细胞毒性载荷。我们确实有了抗体和有效载荷，但这并不意味着疏水性、药代动力学特性不佳以及聚集等问题已经解决——远非如此。随着抗体药物偶联物（ADC）的开发规模开始扩大，关注linker的设计和使用是确保ADC安全性、稳定性和疗效的关键。

ADC设计和作用机制.png

图1 ADC设计和作用机制

善于建立联系的“linker”往往能打破局限

由于ADC的有效载荷可能具有毒性，安全性是一个关键问题。强效linker能在血液中维持ADC的稳定性，确保偶联物不会过早释放有效载荷，从而避免引发严重的脱靶效应。然而，这种结合并非永久性的。一旦ADC进入靶细胞，溶酶体就会降解连接子中的肽链，从而释放出药物有效载荷。linker系统在某些溶酶体酶的作用下会降解，但在循环系统中却不会降解，这一点至关重要，更重要的是，linker不仅要分离，还必须自我销毁。即使在有效载荷上留下一点残留物，也会削弱其功效。

linker还通过调节ADC与水之间的相互作用发挥着另一项关键作用。疏水性有效载荷可能会对ADC的药代动力学产生负面影响，从而限制其药用效益。疏水区域还可能导致ADC聚集，并引起免疫系统的注意。制药企业通常会用亲水性化合物（如聚肌氨酸（polysarcosine）或聚乙二醇（PEG））对linker进行包被，以抵消有效载荷的疏水性，并使其更接近抗体的天然亲水性。通过这种方式，亲水性包被有助于提高ADC的疗效和安全性。PEG和聚肌氨酸能提供一种屏蔽性亲水效应，这对某些有效载荷而言至关重要。传统的细胞毒性分子通常具有较强的疏水性，蛋白质降解剂的疏水性可能极强。另一方面，寡核苷酸（如siRNA）则具有很强的亲水性。因此，linker的设计在很大程度上取决于有效载荷。

这种依赖性推动了ADC开发的逻辑进程。首先，应根据哪些靶向分子在特定适应症中有效来选择有效载荷。有效载荷决定了药物与抗体比例（DAR），而该比例会影响稳定性、药代动力学、聚集性，并最终影响疗效，对于传统的细胞毒性有效载荷，需要通过linker来缓解多少疏水性。”

具有化学特性的ADC带来的挑战

无论在哪个层面，处理ADC都颇具挑战性。在研发初期，实验室处理的载药-linker混合物仅为微量。随着药物研发的推进，这些数量将急剧增加。安全管理有毒分子仅仅是潜在的复杂问题之一。在linker中引入聚乙二醇（PEG）或聚肌氨酸（polysarcosine）意味着实验室不再处理结晶分子，这使得有效载荷-linker体系难以纯化。为克服这一难题，企业必须采用色谱法，但这又带来了新的挑战。即使仅针对有效载荷-linker体系，也需要多次进行色谱分离以保持纯度。

如何改进ADC？

尽管ADC的开发过程十分复杂，但一些新兴方法有望大幅简化这一流程。传统ADC在优化其疗效方面还有很长的路要走，而创新领域中最具潜力的方向之一就是连接技术。由龙沙旗下公司Synaffix开发的一项名为GlycoConnect?的技术，改变了linker与抗体的结合方式，通过酶切修饰抗体的天然糖链来实现连接。另一项技术HydraSpace?则添加了亲水性连接子组分，以提高安全性、稳定性及偶联便捷性，同时抵消疏水性。这些技术有望提高溶解度、减少聚集并改善药代动力学特性。

人工智能（AI）是ADC研发领域的另一股新兴力量。通过计算机模拟对潜在偶联物进行更全面的测试，可大幅减少阻碍研发进程并推高成本的下游试错环节。此外，基于AI的路线探索已开始帮助制造商优化研发流程，通过整合合成与供应链数据，识别最具成本效益的方案。人工智能在ADC领域正日益占据主导地位，被用于抗体工程设计、优化有效载荷-linker特性等，虽然它无法取代对化学原理以及开发过程中可能出现的各种陷阱的真正理解，但它具有极大的潜力来加速这一过程。

尽管ADC是极其复杂的药物，但与其开发相关的许多风险都是可以预见的——前提是ADC开发者清楚自己应该关注什么。在某些情况下，他们可能更加关注生物学问题，例如开发出能靶向特定靶点的合适抗体，但在化学方面却有所欠缺，而化学在linker、纯化和规模化生产中起着至关重要的作用。

小结：

Linker在ADC的设计和应用中至关重要，作为抗体与细胞毒性药物之间的桥梁，对ADC药物系统的稳定性、有效载荷释放曲线有着显著影响，是决定ADC药物系统的毒性以及临床疗效的关键组分。泰克生物科技（天津）有限公司基于噬菌体展示技术和酵母展示技术建立了完善的ADC药物开发平台，能够为客户提供高质量的一站式ADC药物开发和成药性评估服务。对于ADC偶联，泰克生物也有丰富的经验和心得，能够提供多种linker（包含可裂解linker和不可裂解linker）设计和定制化偶联方案（包含定点偶联、非定点偶联以及定制化偶联改造等），以满足客户的科研需求。

参考文献：

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