单域抗体开发的革命历程及应用-噬菌体展示技术专题-泰克生物—酵母与噬菌体展示CRO，纳米抗体与抗体药物开发专家

单域抗体开发的革命历程及应用

革命起源

重链抗体（HCAb）是仅含两条重链但不含轻链的抗体。HCAb的抗原识别部分属于单一可变结构域，称为sdAb、VHH或纳米抗体（Nb）^【1】。大约30年前，研究小组偶然在骆驼科动物中发现了HCAb。它们的总量甚至可以达到骆驼属血清中总IgG含量的81%，虽然sdAb也天然存在于软骨鱼，小鼠甚至人类等物种中，但只有骆驼科动物和软骨鱼具有有效结合抗原的功能性sdAb。在小鼠和人类中，这些抗体有时可能导致疾病或免疫系统紊乱。

图1IgG和sdAb

革命性突破

迄今为止，许多mAb已经批准用于治疗不同的肿瘤。然而某些固有的结构特性限制了mAb和传统的抗体衍生生物制剂用于肿瘤治疗的效力，特别是在具有致密组织的实体瘤中。此外，单克隆抗体的长半衰期（从几天到4周）可能导致安全性问题，进一步限制了它们在某些领域如成像或放射免疫治疗中的应用。

与单克隆抗体相比，sdAb的众多优点使其成为医疗应用的理想选择。首先，sdAb具更好的溶解性和高耐热性；此外，sdAb的小尺寸能够更加有效地穿过血脑屏障，为疾病的治疗提供了基础。最后由于sdAb的CDR3区域可以形成独特结构，其允许结合靶抗原的空腔和裂缝，所以可以结合传统抗体无法接近的独特表位^【2】。sdAb的动物源性虽然具有独特的性质，但可能带来潜在的安全性问题，阻碍其临床应用，因此，进行人源化已成为解决sdAb免疫原性问题的主流途径，通过使用不同的人源化策略，可以将骆驼和鲨鱼来源的VHH和VNARs序列替换为人源序列。

实际应用

随着越来越多的学术界、研究机构和生物技术公司使用这些技术，纳米抗体的鉴定和生产已经得到了很好的重视。通常是通过构建纳米抗体文库及其筛选技术可以高效检索到单克隆纳米抗体，随后对其纯化。

纯化的sdAb抗体具有广泛多样的应用。最显著的影响是在医学疾病领域，作为一类比常规抗体小得多且更稳定的新型治疗性抗体，纳米抗体能够从静脉渗出并扩散到组织中以结合肿瘤特异性抗原；甚至是在植物科学中，sdAb抗体的应用都能够增强植物对病原体的防御力。

sdAb抗体还应用到检测和中和感染性疾病、生物毒素领域。纳米抗体可以通过与病原体进入宿主细胞的关键蛋白质结合来发挥作用。也可以中和细菌的生物毒素（如来自炭疽芽孢杆菌的炭疽毒素）。

由于sdAb抗体在机体内的良好的分布，和它们对疾病生物标志物的高亲和力，纳米抗体越来越多地应用在诊断领域。可以针对肿瘤特异性标志物进行定制，帮助发现和定位肿瘤部位，它们穿过血脑屏障的能力对于治疗神经系统疾病特别有利。

泰克生物科技（天津）有限公司基于噬菌体展示技术和酵母展示技术，建立了完善的靶向抗体药物发现平台，能够为全球的科学家提供高质量的包括scFv、VHH、Fab等各种类型药物单抗开发服务，并且能够开发各种功能性的结构特征抗体（包括但不限于中和抗体、构象特异性抗体、交叉反应抗体等），同时泰克生物也能够提供配套的下游抗体表达验证、抗体人源化设计与验证、抗体亲和力成熟、CAR-T候选序列设计等相关服务，满足各类客户对于药物抗体开发的需求。

参考文献

[1] Yu T,Zheng F,He W, et al. Single domain antibody: Development and application in biotechnology and biopharma. Immunol Rev. 2024;328 (1):98-112.

[2] Wang M,Ying T,Wu Y. Single-domain antibodies as therapeutics for solid tumor treatment. Acta Pharm Sin B. 2024;14 (7):2854-2868.

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