小核酸疗法的前景：作为下一代药物从实验室走向临床-适配体发现技术专题-泰克生物

小核酸疗法的前景：作为下一代药物从实验室走向临床

小核酸通过一系列过程调节基因表达的能力已被广泛探索。与传统疗法相比，小核酸疗法有可能通过基因编辑实现持久甚至治愈的效果。近年来，由于技术的进步，人们已经实现了用于治疗和生物医学应用的高效小核酸递送，加速了小核酸体系的临床转化。

小核酸疗法背景介绍

基因疗法最初是在20世纪60年代和70年代初用于治疗疾病的，重大的生物学和技术突破导致了几个安全有效平台的发展。核酸疗法使用工程化的核苷酸序列来选择性地调节基因表达。最突出的核酸药物是基于反义寡核苷酸（ASOs）、适体、短干扰RNA（siRNA）和microRNAs（miRNAs）的核酸药物，这些小核酸增强了药物材料的作用和传递，彻底改变了精准医疗，提高了现有药物的疗效。寡核苷酸可以被设计成针对特定的mRNA，并且能够治疗或控制广泛的疾病。这些药物的作用机制与传统药物不同，传统药物在某些情况下有助于防止耐药性，特别是在癌症治疗中。这些药物的疗效可以通过改变它们的序列、结构或化学修饰来精确控制，它们的灵活性使得药物可以根据疾病的具体需要进行定制。近年来，研究人员开发了多种给药平台，以提高寡核苷酸药物的稳定性和生物利用度，从而提高其治疗效果。

图1 小核酸药物治疗从实验室到临床再到临床

几种小核酸疗法和原理

目前小核酸疗法有以下六种：（1）ASOs是短的合成核酸序列，与互补的mRNA分子结合（这种结合可以阻断翻译过程或促进mRNA的降解，从而降低目标蛋白的表达）；（2）适配体是短的单链核酸，以高亲和力和特异性结合特定靶标。它们的功能是折叠成独特的三维结构，使它们能够与蛋白质、小分子或细胞有效地相互作用；（3）siRNA是双链RNA分子，可引导RNA诱导沉默复合体（RISC）到达互补的mRNA靶点。这种相互作用导致mRNA的切割和降解，导致特定基因的沉默；（4）miRNAs是内源性单链RNA分子，在转录后调节基因表达。它们与靶mRNA的3’非翻译区（UTRs）的互补序列结合，通常导致翻译抑制或mRNA降解，从而调节多个基因的表达；（5）Piwi-interacting RNA（piRNA）是一种小的单链RNA分子，长约24-30个核苷酸。在种系细胞中，它们与PIWI蛋白相互作用，调节基因表达，沉默转座因子，维持基因组稳定性；（6）saRNAs是人工合成的短RNA分子，旨在上调基因表达。它们结合靶基因的特定启动子区域，招募转录激活子或改变染色质结构以增加转录活性，从而增加特定蛋白质的产生。六种小核酸核酸疗法作用原理图如下：

图2 四种小核酸的作用机制（a.ASOs；b. 适配体；c. siRNA；d. miRNAs；e. Piwi-interacting RNA（piRNA）；f. saRNAs；）

小核酸疗法中常见的修饰

小核酸疗法中常见的修饰可分为三类：核糖体修饰、核碱基修饰和主链修饰。核糖体的修饰总是在核糖糖（蓝框）和糖链（橙框）的2 '端进行；碱基修饰，尿嘧啶、腺嘌呤和胞嘧啶是常见的对象（紫色框），核糖可以完全取代（红色框）。主链修饰可以改变主链的PO键，包括非桥接O原子（青色框）、3’桥接O原子（绿色框）和总PO键（金色框），以减少小核酸的净阴离子电荷。

图3 小核酸的化学修饰

小核酸疗法中常见的递送技术

常见的递送技术分为以下3类：（1）非病毒传递载体：包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物、肽、外泌体、偶联物（GalNAc）和无机纳米颗粒；（2）胞吞作用途径：主要有巨胞吞作用、小泡蛋白介导的胞吞作用、网格蛋白介导的胞吞作用和直接膜融合；（3）内体逃逸：内化后，内吞囊泡发育为早期核内体和晚期核内体，随后与溶酶体融合，诱导溶酶体降解（只有一小部分（通常小于1%）的小核酸能从核内体逃逸到细胞质中）。

图4 递送小核酸的技术（a.常见的非病毒传递载体示意图（6种）；b. 靶细胞小核酸药物摄取途径示意图；c. 内体逃逸示意图；）

图5 核酸小分子药物的挑战与未来发展方向

核酸小分子药物的挑战与未来发展方向。核酸小分子药物开发面临的各种挑战依然存在（红框）。首先，新药的开发既昂贵又耗时。此外，NPs可能引起不利的免疫效应，如炎症细胞因子风暴。此外，成本和监管方面的挑战也存在。器官和细胞选择性不足降低了小核酸药物的有效性。已经提出了许多解决这些障碍的想法，作为小核酸药物的未来发展方向（绿框）。首先是人工智能（AI）在药物发现中的应用。二是提高安全性，既要关注传递载体，也要关注小核酸序列。第三种是核酸药物的表面修饰，以使其递送到特定的细胞类型。最后，筛选载体以更有效地传递核酸药物。

本文概述了越来越多的小核酸治疗种类、原理、常见的化学修饰、递送平台以及挑战和未来发展方向。目前越来越多的小核酸从科研走向临床并获得了较好的结果，同时也需要考虑战略问题，如重要的安全考虑，新的载体和障碍，将学术突破转化为临床。小核酸疗法在临床试验中产生的良好结果有可能解决以前“无法治疗”的目标，这表明小核酸疗法可能有助于指导其他临床候选药物的开发。

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参考文献

[1] Liu, M., Wang, Y., Zhang, Y. et al. Landscape of small nucleic acid therapeutics: moving from the bench to the clinic as next-generation medicines. Sig Transduct Target Ther 10, 73 (2025).

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