ADC药物开发您了解多少？-抗体改造与修饰专题-泰克生物—酵母与噬菌体展示CRO，纳米抗体与抗体药物开发专家

ADC药物开发您了解多少？

据统计2020年癌症是全球近上千万人死亡的原因^【1】。在20世纪出现了能快速杀死癌细胞的细胞毒性化合物，但是化疗有一个致命的缺点，除了杀死癌细胞外，还会损害健康组织，造成严重后果。为了克服化疗毒性，在20世纪初人们开发出一种新的方法：抗体-药物偶联物（ADC）。经过数十年的研究，上市的ADC彻底改变了多种癌症的治疗困境。

ADC药物长什么样？

ADC药物分子是由癌细胞抗原特异性单克隆抗体mAb、连接子以及有效的细胞毒性药物组成。如图1所示连接子将一种或多种细胞毒性药物连接到单克隆抗体（mAb）上，以特异性靶向癌细胞表面的抗原。

图1 ADC药物分子结构^【2】

ADC药物的开发：一场极其复杂的“系统工程”

靶点选择^【3】：（1）理想的靶抗原应在靶细胞表面均匀表达，而在健康组织中的表达较低，或者至少限于给定的组织类型上表达；（2）靶抗原应存在于细胞表面上，以便于mAb的识别；（3）它应该是一种内化抗原，这样当mAb与抗原结合后，ADC被转运到细胞内，在那里细胞毒性药物可以发挥其作用；（4）理想的靶抗原脱落情况也应尽可能少，以防止游离抗原在血液循环中结合单克隆抗体。据报道，非内化的ADC在某些情况下也可以显示出毒性，就是所谓的“旁观者效应”。通过这种效应，可以把靶细胞附近的细胞杀死。

抗体选择：（1）为防止机体产生强烈副反应，抗体免疫原性应该较低，可以选择人源化或完全人抗体；（2）抗体必须具有足够的抗原特异性和亲和力，并且能够内化；（3）抗体应该具有较长的循环半衰期。

毒素选择：细胞毒性药物是ADC发挥最终效应的成分。ADC有效载荷可以靶向DNA或微管蛋白。除了效力之外，细胞毒性药物的分子和物理化学性质也是ADC功效的决定因素。毒性药物的分子结构应该利于药物与接头缀合，由于ADC是在水溶液中制备并静脉内给药，所以水溶性和血液中的长期稳定性很重要。

连接子设计：接头应该（1）具有足够的稳定性，保证ADC分子不会过早切割，准确结合靶位点；（2）连接子在内化时应具备快速裂解以释放有效载荷的能力；（3）连接子上应该具备官能团，如二硫化物、腙和硫醚等将mAb与有效载荷连接。

ADC药物作用机制

ADC通常静脉注射，ADC药物分子进入血液循环中识别并结合细胞靶点；在与其靶标结合后被内化进入细胞内形成早期内体（图2）。早期内体的酸性环境，会促使一部分ADC通过其Fc段与FcRns（新生儿Fc受体）结合，随后回到细胞表面，在中性环境下ADC分子被释放到细胞外环境中。另一部分ADC分子则被送到溶酶体内，在溶酶体的酸性环境和多种蛋白酶的催化作用下，ADC被降解释放有效载荷（可降解接头）。对于采用不可切割接头的ADC，药物释放则依赖于抗体链被完全蛋白酶水解。

图2 ADC药物作用机制模式图^【2】

泰克生物科技（天津）有限公司以噬菌体展示、酵母展示抗体开发服务为核心业务，致力于向全世界科学家提供优质的双特异性抗体药物偶联物（BsADC）开发服务，还能提供配套的下游体外亲和力验证（包括EC50验证、BLI验证、SPR验证）、细胞杀伤验证、动物体内成像验证等多种验证服务，为合作伙伴的药物开发项目提供有力支持。

参考文献

[1] Grairi M,Le Borgne M. Antibody-drug conjugates: prospects fo the next generation. Drug Discov Today. 2024;29 (12):104241.

[2] Chau CH, Steeg PS, Figg WD. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.

[3] Beck A,Goetsch L,Dumontet C, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16 (5):315-337.

[4] Patel, Dixita M et al. “A Comprehensive Review of Immunotherapy Clinical Trials for Metastatic Urothelial Carcinoma: Immune Checkpoint Inhibitors Alone or in Combination, Novel Antibodies, Cellular Therapies, and Vaccines.” Cancers vol. 16,2 335. 12 Jan. 2024,

上一篇:揭示抗体药物偶联物（ADC）在癌症治疗中的分子和免疫学驱动因素下一篇:双特异性抗体开发的思路和意义