ADC在肿瘤治疗领域日趋成熟-抗体改造与修饰专题-泰克生物—酵母与噬菌体展示CRO，纳米抗体与抗体药物开发专家

ADC在肿瘤治疗领域日趋成熟

抗体药物偶联物（ADCs）结合了单克隆抗体的特异性与高细胞毒性药物的强效性，通过将有效载荷优先靶向输送至肿瘤部位，以减轻副作用的严重程度。ADCs越来越多地与其他药物联合使用作为一线癌症治疗方案。随着生产这些复杂治疗药物的技术日趋成熟，越来越多的ADC已获批或处于后期临床试验阶段。抗原靶点和生物活性载体的多样化，正在迅速拓宽ADCs的肿瘤适应症范围。此外，新型载体蛋白形式以及针对肿瘤微环境的“弹头”，有望改善ADCs在肿瘤内的分布或活化，从而提高其对难治性肿瘤类型的抗癌活性。然而，毒性仍是这些药物研发中的关键问题，更好地理解和管理ADC相关毒性对于进一步优化至关重要。本期内容对ADC在癌症治疗领域的最新进展与挑战进行了概述。

ADC结构组分优化背景及已获批ADC的主要特征

ADCs是由抗体、连接子及有效载荷这三个关键组分构成的复杂治疗药物（图1）。通过对这些组分的优化可研制出性能更优的ADC。

图1 传统抗体药物偶联物（ADC）的结构与作用机制.png

图1 传统抗体药物偶联物（ADC）的结构与作用机制

在过去十年中，无论是血液系统恶性肿瘤还是实体瘤领域，ADC所靶向的抗原都已呈现出显著的多样化趋势（图2）。尽管目前正在探索针对这些抗原的其他免疫治疗方法（如双特异性抗体或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞），但其中部分抗原无法通过未偶联的天然形式抗体进行治疗。过去二十年来，偶联技术取得了长足进步，使得ADC在化学均一性和药物与抗体比（DAR）方面的设计得到了显著改善。ADC中使用的细胞毒性基团的种类也日益多样化，涵盖了各类DNA靶向剂、微管蛋白结合剂，以及最近出现的拓扑异构酶1抑制剂。

图2 已获批的ADC的主要特征.png

图2 已获批的ADC的主要特征

目前全球市场上共有13种已获批的ADC（图2），其中包括6种针对6种不同抗原（CD33、CD30、CD22、CD79b、B细胞成熟抗原（BCMA，又称TNFRSF17）和CD19），用于治疗血液系统恶性肿瘤；另有7种针对5种不同抗原（HER2、nectin-4、肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSTD2，又称TROP2）、组织因子和叶酸受体α（FRα）），用于治疗实体瘤。已获批的ADC主要基于铰链半胱氨酸（DAR为4至8）或随机赖氨酸偶联（DAR为2/3至5）。尽管位点特异性偶联在体外和体内试验中显示出令人鼓舞的结果，但迄今为止在临床试验中尚未取得成功。目前大多数已获批的（13种中的11种）以及当前处于后期临床试验阶段的ADC均采用可裂解而非不可裂解的连接子，并搭载非极性有效载荷，从而能够产生旁观者杀伤效应（21种中的19种）。

有效载荷多样化

在2019年曲妥珠单抗德鲁克替康获批之前，已上市的抗体药物偶联物（ADC）的有效载荷主要分为两类：微管蛋白结合剂和DNA靶向剂。然而，已有大量其他物质被评估为潜在的有效载荷。奥瑞斯他汀（Auristatin）衍生物通过干扰微管蛋白聚合动力学，破坏有丝分裂纺锤体的形成，从而产生强效作用，导致有丝分裂阻滞并最终引发细胞死亡。此外，由于奥瑞斯他汀能导致肿瘤细胞表面出现错误折叠的蛋白质，因此可诱导免疫原性细胞死亡。目前，含奥瑞斯他汀的药物是ADC中最大的药物家族。第二大类有效载荷是DNA靶向剂，它们通过化学修饰DNA来抑制细胞复制。卡利赫霉素是一种强效的DNA损伤剂，可通过自由基机制引起双链DNA（dsDNA）断裂，是两种已获批ADC所含的有效载荷。PBD二聚体是一种烷化剂，可交联双链DNA，是已知效力最强的细胞毒性药物之一。PBD与严重的髓系毒性和周围水肿有关。尽管许多含PBD的药物因毒性问题而失败，但首款含PBD的ADC——洛坎斯图西单抗特西林（locanstuximab tesirine）已于2021年获批。

抗体药物偶联物（ADC）在血液系统恶性肿瘤中的应用

目前已有六种抗体药物偶联物（ADC）获批用于治疗血液系统恶性肿瘤。其中，一种用于治疗急性髓系白血病（AML），其余五种用于治疗B细胞系恶性肿瘤，包括淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多发性骨髓瘤。鉴于其中部分适应症也可使用非偶联抗体进行治疗（例如利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤和CLL，达拉图单抗用于多发性骨髓瘤），且包括双特异性抗体和CAR-T细胞在内的替代疗法日益增多，因此有必要明确在哪些情况下，ADCs与其他基于治疗性抗体的疗法相比，或与其他疗法联合使用时，能够提供显著的附加价值。

抗体药物偶联物（ADC）在实体瘤中的应用

HER2阳性癌症（包括乳腺癌和其他类型的实体瘤）目前占所有接受ADC治疗患者的很大比例。由于HER2在与抗体结合后会被内化，因此首款抗HER2 ADC是利用已获批且广泛应用的“裸”抗体——曲妥珠单抗开发的。在针对乳腺癌患者的大型III期EMILIA试验中，抗HER2 ADC曲妥珠单抗艾坦辛（T-DM1）与小分子抗HER2药物拉帕替尼和化疗药物卡培他滨的联合治疗相比，显示出更高的客观缓解率、更长的无进展生存期和总生存期，且3/4级不良事件的发生率更低。这促使T-DM1于一年后获批，成为首个获准用于治疗实体瘤的ADC。T-DM1目前已被批准用于晚期乳腺癌，以及作为早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，并已获得英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）批准用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。

解决ADC的局限性

与大多数药物一样，ADC研发中止通常是由于疗效不足、安全性问题、商业考量（如产品组合优先级调整）等的综合影响所致。自2000年以来，在97种曾进入临床试验但最终终止的ADC中，大多数（81种；84%）是在I期或I/II期被终止的。仅有12个和4个项目分别在II期和III期被终止。其中大多数药物（67%）含有微管蛋白结合型有效载荷，24%含有DNA靶向剂（包括两种卡利赫霉素类有效载荷和21种吡咯苯并二氮杂卓（PBD）类衍生物），3%含有拓扑异构酶1抑制剂。其中许多研究药物（80%）针对的是已获批疗法靶点中未涵盖的肿瘤抗原。

未来，抗体药物偶联物（ADC）将如何发展？

抗体药物偶联物（ADC）现已稳固地确立了其在抗癌药物中的地位。目前，clinicaltrials.gov网站上列出的ADC临床研究已超过1500项，且进入临床试验的药物数量正在不断增加，因此我们可以预期，ADC获得的市场批准将呈现显著多样化，其在各类疾病中的适应症也将日益多元化。

抗体药物偶联物（ADC）的预期发展将包括新型靶向抗原、具有新型作用机制的有效载荷、可提供更佳治疗指数的新型连接子技术，以及新型抗体和载体形式。目前获批的ADC中，近一半用于治疗血液系统恶性肿瘤。ADC在实体瘤中的研发难度可能源于实体瘤的特定特征，包括扩散性差、对细胞毒性药物具有固有耐药性以及有丝分裂分数降低。通过采用更小分子量制剂或利用探针抗体实现肿瘤内优先活化，从而提高肿瘤渗透性，可能增强ADC在实体瘤适应症中的活性。目前，有多个有前景的靶点正在临床上针对实体瘤进行评估，同时大量肿瘤相关抗原正作为ADC介导药物递送的潜在靶点接受评估。

抗体药物偶联物（ADC）现已成为抗癌武器库中广受认可的组成部分。尽管与裸抗体相比，这类药物的研发更为复杂，但预计未来几年获批的ADC数量将大幅增加，从而满足因常见病和罕见病而产生的、日益增长的未满足医疗需求。泰克生物科技（天津）有限公司基于噬菌体展示技术和酵母展示技术建立了完善的靶向药物抗体开发平台，致力于为全球科学家提供高质量的靶向抗体药物候选序列发现、抗体人源化、抗体亲和力成熟、ADC设计与合成、细胞结合验证、细胞毒性验证以及动物模型验证等一站式ADC药物开发和成药性评估服务，为难治性肿瘤以及“难以成药”靶点相关疾病的药物研发提供有力支撑。

参考文献：

[1] Dumontet, C., Reichert, J.M., Senter, P.D. et al. Antibody–drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov 22, 641–661 (2023).

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