双特异性抗体开发的思路和意义-抗体改造与修饰专题-泰克生物—酵母与噬菌体展示CRO，纳米抗体与抗体药物开发专家

双特异性抗体开发的思路和意义

背景

单特异性抗体（mAb）是通过抑制某个过表达的信号，或阻断某个关键的通路发挥作用。但是癌症的发生通常是多个调控机制，单抗的靶点只有一个，功能单一，很少能治愈癌症等复杂疾病。比如单抗可能只是标记癌细胞，但是不能激活T细胞效应，导致效果不强。为了克服局限性，科学家们研发出双特异性抗体（bsAb）。

开发思路

1. 强制拉近

所设计的抗体能结合两个不同的抗原，其一端结合癌细胞表面的特异性抗原，另外一端结合免疫效应细胞表面的激活受体。当双特异性抗体识别到癌细胞抗原的同时，将免疫细胞拉近，高效激活效应细胞，杀死癌细胞。

2. 协同阻断

肿瘤细胞上通常会有双信号通路，单克隆抗体与特异性抗原结合时只能阻断其中一条，但是另外一条会代偿性激活从而导致耐药。而双抗可同时靶向两个关键靶点。更加彻底地抑制信号传导，延缓或克服耐药，提高治疗效率。

3. 模拟天然功能

通过设计双抗将两个原本不直接相互作用的蛋白拉近，从而模拟或启动一个天然的生物学过程【1】。用于治疗因某个关键蛋白缺失或功能异常导致的疾病，开创替代疗法的新模式。

有了思路如何实现？

首先是靶点的选择：不是随便两个靶点就行，还需要考虑两个靶点的共表达情况、是否具有协同效应、是否有毒性，能否解决实际问题。其次是分子的连接方式，如何让分子稳定表达两个不同的结合臂，也是一个重大挑战，科学家们开发出多种形式的双特异性抗体。

但总体来说分为两大类【2】：一类基于基因片段，仅由抗体可变结构域组成，通常是由两个或多个scFV（图1a）抗体通过肽接头或者二硫键连接，也有基于Fab片段或者单结构域（sdAb）；一类基于Fc片段，这类bsAb具有同源或者异源二聚体FC，在bsAb任何多肽链末端可通过肽接头连接scFV、sdAb，大大增加了bsAb结构设计多样性。

基于片段的bsAb是一类主要的bsAb形式，仅由抗体可变结构域组成，它们通常分子量更小并因此在体内显示出更快的清除和更好的组织渗透，目前在临床中有三种得到了更广泛的研究：串联scFv（图1b）、双亲和重靶向蛋白（图1c）和串联双抗体（图1d）。

Fc片段发挥抗体效应功能，以及通过pH依赖性结合FcRn负责延长免疫球蛋白的半衰期。因此，除非是需要避免大分子量或更长的半衰期，通常期望治疗性抗体具有Fc区。基于Fc的bsAb可以分为两大类：对称的基于Fc的bsAb通常在多肽链的N-或C-末端具有额外的Fv或scFv部分（图1f），使得它们比常规的IgG抗体更大；另一方面不对称的是因为它们的Fab臂由于Fc结构域的异源二聚化而不同，使它们在大小和形状上与常规IgG相同，但是bsAb的两个臂中的每一个可变区能识别不同的抗原（图1h、i、j、k）。

图1双特异性抗体形式

泰克生物科技（天津）有限公司以噬菌体展示、酵母展示抗体开发服务为核心业务，致力于向全世界科学家提供优质的双特异性抗体药物偶联物（BsADC）开发服务，还能提供配套的下游体外亲和力验证（包括EC50验证、BLI验证、SPR验证）、细胞杀伤验证、动物体内成像验证等多种验证服务，为合作伙伴的药物开发项目提供有力支持。

参考文献：

[1] Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012;18(10):1570-1574.

[2] Shim H. Bispecific Antibodies and Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Technological Considerations. Biomolecules. 2020;10(3):360. Published 2020 Feb 26.

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