药物研发前沿：从ADME解析活体动物体内筛选的不可替代性

在泰克生物，我们不仅关注体外筛选技术的前沿进展，更致力于构建从靶点发现 → 体外筛选 → 动物体内验证的完整研发支持体系，助力客户的项目从体外走向体内，从概念走向临床。

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图1药物发现流程^[2]

那么现在来回答为什么必须在活体动物内筛选？

这其中涉及到如下几个因素。

1. 吸收

药物如何进入血液？是口服、注射还是吸入？，必须确认药物能够高效稳定的进入血液。

口服最大的挑战是如何从小肠突破细胞膜进入到血液中，药物的水溶性、脂溶性、分子大小都决定了通过的速度和程度；静脉注射是最直接最快速的方式，生物利用率为100%，一般用于急救或对吸收要求高的药物；吸入方式药物是通过肺泡巨大的表面积迅速入血，适用于哮喘药或全身麻醉药。

2. 分布

药物入血后，会随着血液循环被运送到全身，但这并非均匀分布，这有一个核心问题，进入血液的药物，能否精准抵达目标器官（病灶）。

血流丰富的器官，如心脏、肝脏、肾脏、大脑，药物通常能较快到达。但由于血脑屏障、胎盘屏障的存在，使得许多针对脑部疾病的药物难以通过，在筛选中，能否穿过血脑屏障是关键指标。在动物实验中，可以通过测量不同部位药物浓度，判断是否位置正确。

3. 代谢

代谢过程主要发生在肝脏，人体会将大部分外来化学物质视为“入侵者”，并启动一套强大的解毒系统来改造它们，这个过程就是代谢。这就会导致药物要么失去活性，要么被激活，甚至可能生成毒性物质。在体内筛选中持续监测血液中药物浓度的变化，可以计算出药物的代谢速度（半衰期），并检测肝脏是否受损，从而评估其代谢特性和安全性。

4. 排泄

主要的排泄途径是肾脏，在筛选中，需要了解药物在体内停留的时间（半衰期）。半衰期太短，药效不持久，一天需服用多次，患者依从性差；半衰期太长，则可能导致药物在体内蓄积，产生毒副作用。

一个成熟的药物进入机体必然会经过这四个阶段，但是这些过程，在试管里是无法完全模拟的。而体内筛选能一次性、全景式地评估所有这些过程。

体内筛选具体如何操作？

1. 疾病模型的选择

啮齿动物模型

小鼠模型是主力军，能高效模拟人类生理与疾病，且基因编辑技术成熟，具有完善的表型分析体系，能够移植人类组织。但是受限于成本高、周期长和伦理问题。

斑马鱼模型

斑马鱼体型微小，繁殖速度快，成本低廉，其基因组与人类同源性高达约70%，适合大规模、快速的初步筛选以及毒性试验。值得注意的是斑马鱼胚胎在早期是透明的！研究人员可以直接在显微镜下实时、动态地观察。但是斑马鱼缺乏哺乳动物特有的器官，无法进行复杂的行为学测试。

图2药物研发流程及挑战.png

图2药物研发流程及挑战^[1]

2. 候选药物的引入

将通过初步体外筛选的候选化合物，以精确的剂量和给药方式，给予这些疾病模型动物。

3. 多维度效果评估

通过行为学观察、影像学检查、生物标志物检测、组织病理学分析等，这一系列复杂而精密的操作，那个在活体环境中既有效又相对安全的分子才会脱颖而出，获得进入下一阶段研究的资格。

泰克生物科技（天津）有限公司是专注于临床前药效与安全性评价的高新技术企业，泰克生物依托完善的动物实验平台与技术团队，为客户提供一站式、高标准的体内筛选服务，能够做到精准给药与动态监测：结合影像学、行为学、分子生物学等多维度评估体系，实现药物在活体内的全程追踪。

参考文献

[1] Crouzier L,Richard EM,Sourbron J, et al. Use of Zebrafish Models to Boost Research in Rare Genetic Diseases. Int J Mol Sci. 2021;22 (24)

[2] Marei HE,Khan MUA,Hasan A. Potential use of iPSCs for disease modeling, drug screening, and cell-based therapy for Alzheimer's disease. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):98.

[3] Wenhao Wang, Xuan Gao,et al. Zebrafish as a vertebrate model for high-throughput drug toxicity screening: Mechanisms, novel techniques, and future perspectives.Journal of Pharmaceutical Analysis,Volume 15, Issue 9,2025,101195,

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