抗体偶联药物（ADC）发现服务-泰克生物-酵母展示服务专家

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抗体偶联药物（ADC）发现服务

泰克生物专注于为客户开发高质量的靶向性药物抗体。我们提供从临床前研究方案设计到抗体偶联药物（ADC）发现以及动物验证的一站式服务，大大简化了抗体药物偶联物（ADC）和其他生物偶联物的开发。

█ ADC抗体药物发现服务

泰克生物具有丰富的治疗性药物抗体开发经验，客户只需要提供抗原信息，我们从抗原制备开始一直到抗体人源化后的体外功能评价。为了节省客户成本，我们为客户提供ADC偶联条件优化服务。

-- 基于半胱氨酸的偶联服务

泰克生物可以选择性地减少抗体的链间二硫键，产生可用于缀合的巯基，同时保持链内二硫键完整。使用这种基于半胱氨酸的偶联策略，抗体首先用还原剂处理，例如二硫苏糖醇 (DTT) 或三 (2-羧乙基) 膦 (TCEP)，将链间二硫化物转化为游离的半胱氨酸残基。然后可以将抗体的游离巯基 (SH) 与硫醇反应性接头（例如含有马来酰亚胺的接头）缀合，以形成 ADC，ADC 是 ADC 种类的异质混合物，每个抗体含有 0-8 个药物（DAR≤8）。这是一种有效的策略，不需要对抗体结构进行昂贵且耗时的重新设计。

除此之外泰克生物可以在每条重链上设计未配对的半胱氨酸残基，然后用于与硫醇反应性接头缀合，以创建更均匀的 ADC，药物与抗体的比率为 2。泰克在通过这种方法生产 ADC 方面拥有丰富的经验。

-- 基于赖氨酸的偶联服务

基于赖氨酸的缀合也是广泛使用的非特异性缀合策略之一。赖氨酸残基的侧链 ε-氨基是良好的亲和试剂，这意味着暴露在抗体表面的赖氨酸残基在结构灵活的区域具有较大的溶剂可及性，可用作药物结合的位点。通常，赖氨酸偶联包括使带有活化酯（例如 N-羟基琥珀酰亚胺酯）的接头-有效负载构建体与抗体的赖氨酸残基反应以形成 ADC。或者，可以对抗体的赖氨酸残基进行化学修饰以将其他化学官能团并入抗体。泰克在用于 ADC 开发的一系列赖氨酸偶联技术方面拥有丰富的经验。

-- 化合物的改造服务

客户可以提供制定的化合物，如DM1，DM4等经过改造后可用于直接偶联的化合物毒性小分子，也可以提供全新的用于抗体偶联的化合物，由泰克生物进行设计与改造后与抗体进行偶联。

█ ADC抗体药物表征分析服务

泰克提供广泛的分析方法，以支持从早期抗体发现阶段到临床测试阶段的的选择。筛选抗体以获得更好的配方，在压力条件下研究其聚集和化学降解倾向。深入的生理化学表征允许识别翻译后修饰的存在，包括特定的碳水化合物表位，如 α-半乳糖或 N-乙醇酰神经氨酸。

结构表征：

完整和亚单位质量	肽图分析，包括序列覆盖	电荷变体分析
N-聚糖分析（释放和糖肽水平）	位点特异性修饰（脱酰胺、氧化、糖基化、焦谷氨酸、赖氨酸剪切）	唾液酸分析（Neu5Ac 和 Neu5Gc 含量的定量）
载药量 (DAR) 的测定	色谱和光谱纯度	残留未结合药物的定量

█ 抗体重组表达服务平台优势

药物改造经验丰富

偶联经验丰富

QC经验丰富，性价比高

抗体偶联药物（ADC）发现服务常见问题解答

什么是抗体偶联药物开发服务？

答：抗体偶联药物（ADC）具备将细胞毒素精准输送至特定肿瘤区域的能力。它由三个关键部分构成：一个单克隆抗体、一个负责运载的细胞毒性药物有效载荷，以及一个连接两者的接头分子。单克隆抗体经过工程改造特异性结合癌细胞。接头分子将细胞毒性药物连接到抗体上，其稳定性对于控制药物的释放至关重要在目标单元格中。当它与肿瘤抗原发生相互作用后，便会经由受体介导的内吞过程被摄取入细胞。在此过程中，接头的核心功能是运用化学裂解等多种机制，以释放细胞毒素药物的有效成分。这些成分一旦被释放，就会通过破坏细胞的核心功能并触发凋亡机制，从而实现治疗目的。目前，许多制药实体正在利用 ADC 疗法来推进新药，并通过临床试验取得进展。在过去的二十年里，ADC 疗法取得了长足的进步，获得了各种癌症靶点的批准。过去五年，有关 ADC 疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。
抗体偶联药物中抗体应该如何选择？

答：抗体是ADC的重要组成部分，具有要求。它应该对靶标具有高亲和力和亲和力抗原，但与脱靶位点没有结合或结合不显著，并且与靶抗原的选择性结合很重要到ADC在目标位点的积累和保留。例如，抗体的Fab区域ADC可通过阻断配体结合、干扰伴二聚化或内吞作用，以及靶蛋白降解。抗体的大尺寸也会导致目标穿透问题实体瘤。抗体的靶向能力通过以下方式实现其小的可变环结构（VH）存在于Fab片段的末端部分;因此，原生抗体可用于开发更小的结合基序，例如F（ab）2、Fab′、Fab和Fv片段。此外不常见IgG的人源化片段，例如重链可变基于结构域（VHH）和重链可变结构域的抗体片段。由于它们体积小、易于生产、易于操作、偶联、高溶解度、稳定性和延迟血清清除率，这些抗体片段偶联物或FDC与其抗体前体。
开发过程中，抗体进行偶联的方式有哪些？

答：特定部位抗体偶联被引入ADC开发中，以提高治疗效果。抗体可以使用基因进行工程改造工程、化学酶修饰或代谢标记它们的Fab或Fc区域用于轻松引入特定反应位点的共轭。除了天然氨基酸外，非天然氨基酸（UAA）（也称为非经典氨基酸）包含正交侧链官能团也在用于生成稳定偶联位点的抗体。例如微管蛋白抑制剂有效载荷AS269与HER2靶向偶联mAb与UAA、pAF掺入。得到的抗HER2ADC（ARX788）的DAR为1.9，并表现出较高的血清稳定性和半衰期。ARX788在小鼠中显示出很强的抗肿瘤活性，目前正在进行III期临床试验。最近，其他配体例如短肽标签、修饰的游离寡糖和基于小分子的亲和配体也用于生成抗体的偶联位点负载。
用于抗体偶联药物的连接头有哪些类型?各自的特点是什么？

答：在抗体上连接ADC的活性分子，这一抗体负责识别药物的特定靶标。为确保有效性，接头必须在血浆环境中保持稳定。接头应具有足够的亲水性，以缓和或减轻弹头的溶解度效应，在大多数情况下，弹头是亲脂性的。链接器不应聚合；因为聚集可能会损害抗体的活性，并可能降低ADC的稳定性。最后，接头应完全选择性地释放药物在适当的条件下。将确定链接器的选择通过药物和抗体上存在的功能。连接器可分为两大类：一类是可裂解型，另一类为不可裂解型。可裂解接头能让药物与抗体轻松分离，无需通过抗体蛋白水解来切割；相反，不可裂解的连接头则需依赖抗体的蛋白水解过程，以便药物能扩散至其作用位点。可解离接头允许附着在抗体上的药物从ADC中释放出来，而不会破坏抗体。常见的类型是那些能被酸、还原剂或酶断裂的可切割接头。而不可切割接头则设计得在抗体被内化至溶酶体后、经历蛋白水解之前保持结构完整。由于含有不可切割接头的ADC的条件性切割罕见或不存在，药物部分的过早释放应仅限于抗体本身的切割，这是不太可能发生的事件。因此，使用不可切割接头的ADC的脱靶毒性应最小。
开发过程中的有效载荷是什么意思？

答：有效载荷能够发货细胞毒性，将药物与抗体相连接，其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。第一代ADC与传统化疗药物（紫杉类、蒽环类药物）偶联，由于有效载荷不够有效，因此缺乏疗效。肿瘤穿透性、细胞表面的靶标拷贝数会有效荷载。有效载荷主要涉及两个靶标：一个是细胞周期依赖性的（靶DNA），另一项选择标准聚焦于细胞周期依赖性（涉及微管抑制与G2/M期阻滞）的有效载荷，涵盖稳定性、溶解性及其偶联特性。尤为关键的是，在抵达目标部位前，有效载荷需在体循环中维持稳定状态。药物分子若含有烯烃、环氧化物或二硫键，可能会遭受细胞酶的转化或还原作用；而酸敏感药物则可能在溶酶体中降解，尚未触及胞质靶标便失去效用。有效的有效载荷必须具有足够的溶解性，以便抗体在水性缓冲液中偶联，因为更高浓度的有机溶剂可能导致抗体支架变性。

什么是抗体偶联药物开发服务？

答：抗体偶联药物（ADC）具备将细胞毒素精准输送至特定肿瘤区域的能力。它由三个关键部分构成：一个单克隆抗体、一个负责运载的细胞毒性药物有效载荷，以及一个连接两者的接头分子。单克隆抗体经过工程改造特异性结合癌细胞。接头分子将细胞毒性药物连接到抗体上，其稳定性对于控制药物的释放至关重要在目标单元格中。当它与肿瘤抗原发生相互作用后，便会经由受体介导的内吞过程被摄取入细胞。在此过程中，接头的核心功能是运用化学裂解等多种机制，以释放细胞毒素药物的有效成分。这些成分一旦被释放，就会通过破坏细胞的核心功能并触发凋亡机制，从而实现治疗目的。目前，许多制药实体正在利用 ADC 疗法来推进新药，并通过临床试验取得进展。在过去的二十年里，ADC 疗法取得了长足的进步，获得了各种癌症靶点的批准。过去五年，有关 ADC 疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。
抗体偶联药物中抗体应该如何选择？

答：抗体是ADC的重要组成部分，具有要求。它应该对靶标具有高亲和力和亲和力抗原，但与脱靶位点没有结合或结合不显著，并且与靶抗原的选择性结合很重要到ADC在目标位点的积累和保留。例如，抗体的Fab区域ADC可通过阻断配体结合、干扰伴二聚化或内吞作用，以及靶蛋白降解。抗体的大尺寸也会导致目标穿透问题实体瘤。抗体的靶向能力通过以下方式实现其小的可变环结构（VH）存在于Fab片段的末端部分;因此，原生抗体可用于开发更小的结合基序，例如F（ab）2、Fab′、Fab和Fv片段。此外不常见IgG的人源化片段，例如重链可变基于结构域（VHH）和重链可变结构域的抗体片段。由于它们体积小、易于生产、易于操作、偶联、高溶解度、稳定性和延迟血清清除率，这些抗体片段偶联物或FDC与其抗体前体。
开发过程中，抗体进行偶联的方式有哪些？

答：特定部位抗体偶联被引入ADC开发中，以提高治疗效果。抗体可以使用基因进行工程改造工程、化学酶修饰或代谢标记它们的Fab或Fc区域用于轻松引入特定反应位点的共轭。除了天然氨基酸外，非天然氨基酸（UAA）（也称为非经典氨基酸）包含正交侧链官能团也在用于生成稳定偶联位点的抗体。例如微管蛋白抑制剂有效载荷AS269与HER2靶向偶联mAb与UAA、pAF掺入。得到的抗HER2ADC（ARX788）的DAR为1.9，并表现出较高的血清稳定性和半衰期。ARX788在小鼠中显示出很强的抗肿瘤活性，目前正在进行III期临床试验。最近，其他配体例如短肽标签、修饰的游离寡糖和基于小分子的亲和配体也用于生成抗体的偶联位点负载。
用于抗体偶联药物的连接头有哪些类型?各自的特点是什么？

答：在抗体上连接ADC的活性分子，这一抗体负责识别药物的特定靶标。为确保有效性，接头必须在血浆环境中保持稳定。接头应具有足够的亲水性，以缓和或减轻弹头的溶解度效应，在大多数情况下，弹头是亲脂性的。链接器不应聚合；因为聚集可能会损害抗体的活性，并可能降低ADC的稳定性。最后，接头应完全选择性地释放药物在适当的条件下。将确定链接器的选择通过药物和抗体上存在的功能。连接器可分为两大类：一类是可裂解型，另一类为不可裂解型。可裂解接头能让药物与抗体轻松分离，无需通过抗体蛋白水解来切割；相反，不可裂解的连接头则需依赖抗体的蛋白水解过程，以便药物能扩散至其作用位点。可解离接头允许附着在抗体上的药物从ADC中释放出来，而不会破坏抗体。常见的类型是那些能被酸、还原剂或酶断裂的可切割接头。而不可切割接头则设计得在抗体被内化至溶酶体后、经历蛋白水解之前保持结构完整。由于含有不可切割接头的ADC的条件性切割罕见或不存在，药物部分的过早释放应仅限于抗体本身的切割，这是不太可能发生的事件。因此，使用不可切割接头的ADC的脱靶毒性应最小。
开发过程中的有效载荷是什么意思？

答：有效载荷能够发货细胞毒性，将药物与抗体相连接，其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。第一代ADC与传统化疗药物（紫杉类、蒽环类药物）偶联，由于有效载荷不够有效，因此缺乏疗效。肿瘤穿透性、细胞表面的靶标拷贝数会有效荷载。有效载荷主要涉及两个靶标：一个是细胞周期依赖性的（靶DNA），另一项选择标准聚焦于细胞周期依赖性（涉及微管抑制与G2/M期阻滞）的有效载荷，涵盖稳定性、溶解性及其偶联特性。尤为关键的是，在抵达目标部位前，有效载荷需在体循环中维持稳定状态。药物分子若含有烯烃、环氧化物或二硫键，可能会遭受细胞酶的转化或还原作用；而酸敏感药物则可能在溶酶体中降解，尚未触及胞质靶标便失去效用。有效的有效载荷必须具有足够的溶解性，以便抗体在水性缓冲液中偶联，因为更高浓度的有机溶剂可能导致抗体支架变性。

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