从鼠源到全人源：抗体改造与修饰技术全解析，赋能下一代生物药开发

天然的抗体并非完美无缺，它们可能会因为各种原因发挥不出应有作用，甚至被我们自身的免疫系统误判为“敌人”而清除。表达出抗体仅为第一步，通常会根据后续应用进行改造和修饰，以发挥最大效用。

一．抗体改造

在DNA层面动刀，我们可以从根本上改变抗体的“属性”。

1.人源化与全人源抗体

早期的治疗性抗体多来自小鼠（鼠源抗体），但是当其进入人体后，会被人体免疫系统识别为“异己”，从而产生免疫反应，导致抗体被快速清除，甚至于引发过敏，疗效大打折扣。

现在通过人源化抗体（将鼠源抗体的互补决定区移植到人源抗体的框架上），更进一步，通过噬菌体展示技或转基因小鼠技术，就可以直接获得全人源抗体。这类抗体可以说几乎不会引发免疫排斥，极大地提高了药物的安全性和长期疗效。

2. 抗体片段与小型化

完整的IgG抗体结构庞大，导致其组织穿透力差。现在通过表达抗体的某个功能片段，如Fab段、单链抗体、纳米抗体，大大提升了穿透能力，且清除速度快，在肿瘤成像和放射免疫治疗中优势明显。

3. 抗体药物偶联物

这其实是改造和修饰的完美结合，ADC药物是由三部分组成：抗体+连接子+细胞毒性药物。抗体在其中主要是负责精准识别并结合特定抗原，随后整个ADC被内吞进细胞，从而精准杀死肿瘤细胞。

二．抗体修饰

是在蛋白质水平上进行化学修饰。

（1）PEG修饰

PEG是聚乙二醇的缩写，一种无毒、无免疫原性且高度亲水的高分子聚合物。PEG修饰最主要目的是延长半衰期，在抗体表面形成亲水性的保护罩减缓了抗体从血液中的清除速度，还能够改善其溶解性，提高制剂的稳定性，且可以遮盖抗体表面可能被免疫系统识别的抗原表位，进一步降低免疫原性。多用于长效药物的开发，许多蛋白和多肽药物都通过PEG化实现了每周甚至每两周给药一次。

（2）荧光与猝灭基团标记

常用的有：

FITC：发射绿色荧光，是流式细胞术的“元老”之一，成本低，应用广泛。
Cy5/Cy7：发射远红光/近红外光。生物组织在此波段自发荧光弱，光穿透能力强，因此Cy5/Cy7标记的抗体特别适合用于活体成像和深层组织成像，能够无创地追踪肿瘤、炎症等病灶。
猝灭基团：如BHQ、Dabcyl等，它们本身不发光，但能有效吸收或转移特定波长荧光基团发出的能量，使其无法被检测到。

流式细胞术会同时使用多种不同荧光标记的抗体，可以对混合细胞群体（如血液）进行快速、多参数的定量分析；将Cy5或Cy7标记的抗体注射到动物模型体内，可以实时的在体内追踪抗体情况；荧光与猝灭集团通常用于制备探针和生物传感器。

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