CCR5受体重组蛋白：趋化因子的关键-抗体改造与修饰专题-泰克生物-酵母展示服务专家

CCR5受体重组蛋白：趋化因子的关键

CCR5（C-C趋化因子受体5）包含7个跨膜区，属于G蛋白偶联受体（GPCR）。CCR5是CD4+T细胞上高度表达的关键CCR，可结合的配体包括：CCL3 (MIP-α)、CCL4 (MIP-β)和CCL5 (RANTES)。

CCR5可以介导白细胞运输，在炎症反应中起着重要作用，因此CCR5靶点蛋白可用于验证治疗研究。目前已用于治疗多样性硬化症、类风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌炎等疾病。

CCR5参与实验性脑出血（ICH）

CCR5在皮层、丘脑、纹状体、海马、内皮和室管膜中广泛表达，主要在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞表达。抑制CCR5可促进啮齿动物外伤性脑损伤和脑缺血后运动功能的早期恢复。

已有研究表明，小鼠的大脑动脉闭塞22 h后，脑组织、脊髓和血浆中CCR5蛋白水平升高。CCR5蛋白在ICH早期上调表达，在24 h后达到峰值，同时CCL5（CCR5配体）、PKA-Cα、p-CREB和NLRP1蛋白水平均呈上升趋势。CCL5作为CCR5的配体，与CCR5的趋势水平保持一致；PKA-Cα和p-CREB的上调可以抵消CCR5激活的有害信号，促进损伤脑的内稳态维持。

Maraviroc（MVC）是一种用于治疗HIV的选择性CCR5拮抗剂（CD195抗体），能够改善免疫介导的急性和慢性组织炎症。MVC能够改善ICH的症状，同时减少神经元凋亡。CREB蛋白是参与CCR5信号传导的下游通路蛋白之一，在HIV感染小鼠神经元后，CCR5蛋白下调，CREB蛋白水平上升。

CCR5参与实验性自身免疫性脑脊髓炎

CCL5通过CCR5的信号转导可以激活T细胞，在此过程中趋化因子受体CCR5和CXCR4被聚集到免疫突触，通过异聚传递共刺激信号。CCR5与CCL5的相互作用通过NFAT转位信号，促使CD4⁺ T细胞产生与CCR5表达相关的IL-2。TNF-α、IL-17和IFN-γ的产生与CCR5无关，可能是由配体的其他受体介导产生的。

已有研究表明，结合三种CCR5配体的融合蛋白可以有效治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎，同时抑制效应T细胞的功能。因此，实施基于CCR5-IG的治疗效果比阻断该受体或使用CD195抗体更好。

CCR5参与艾滋病（HIV）

HIV主要通过感染CD4+T细胞，导致CD4+ T细胞数量下降，最终导致免疫系统功能失调。早期对于HIV的治疗，容易导致病毒血症和全身感染。此外，药物的毒性或者不良反应较为明显，CCR5重组抗体的研发至关重要。

CCR5基因开放阅读框（CCR5 Δ32）中的32碱基对（bp）缺失会导致蛋白失去功能。HIV感染的初期阶段是通过CCR5型HIV毒株介导，因此CCR5Δ32纯合子个体几乎完全免受HIV感染。在杂合个体中CCR5受体的表达在降低两倍的同时，HIV感染效率也会下降。因此，CCR5靶点是HIV治疗的一个热门靶点。

将T4溶菌酶（T4L）插入GPCR能够增强了GPCR蛋白的稳定性和溶解性，设计了CCR5-T4L突变体，使用大肠杆菌表达系统表达和纯化了可溶性重组蛋白，研究该重组蛋白对不同供体THP-1细胞系、原代人巨噬细胞和外周血单核细胞的抗病毒作用。

不同浓度的可溶性重组CCR5-T4L蛋白对THP-1细胞系、人巨噬细胞和人的PBMC中的免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染具有双相抑制和促进作用。可溶性重组CCR5-T4L作为HIV-1共受体，与野生型CCR5相互作用，能够使人巨噬细胞表面的CCR5下调，与CCL5相互作用抑制巨噬细胞迁移。重组 CCR5-T4L蛋白在低浓度下可以促进HIV-1感染，高浓度下抑制HIV-1感染，因此CCR5重组抗体可以作为未来抗HIV-1治疗药物的开发。

CCR5参与血管损伤

CCL5在许多血管系统中表达，NADPH氧化酶（Noxs）是血管中活性氧（ROS）的主要成分。

Nox1的表达经CCL5诱导呈浓度依赖性和时间依赖性，对Nox2和Nox4的表达不会产生影响。CCL5会影响ROS的产生和Erk1/2和NFkB的激活，从而导致血管细胞迁移、增殖和炎症标志物增加。Nox1抑制可以阻断CCL5的作用，马拉韦洛克治疗可以降低Nox1的表达，减少病理性血管的生长。

因此，CCL5与血管中的Nox1表达相关，通过参与NFkB和Erk1/2通路，使血管损伤。CCR5拮抗剂和Nox1抑制剂是抗增殖化合物，可降低血管过度增生的风险。

泰克生物公司致力于抗体领域多年，在治疗性抗体方面拥有丰富的经验，可以为您提供抗体药物定制服务。此外，泰克生物公司还提供定制化的小分子改造、抗体表达及纯化、亲和力测定、抗体测序等服务，以此满足客户的需求。

上一篇:血管生成素2（ANGPT2）在肿瘤方向的应用下一篇:PEG修饰药物的药代动力学和生物分析