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抗体偶联药物（ADC）发现服务

抗体偶联药物（ADC）作为一种革命性的靶向肿瘤治疗策略，旨在通过单克隆抗体将高效细胞毒性药物精准递送至癌细胞，从而在实现强力杀伤效果的同时，最大限度降低对健康组织的损伤。其核心价值在于实现“靶向递送”与“高效杀伤”的平衡。

泰克生物依托深厚的治疗性抗体开发经验与一体化的CRO服务平台，提供从临床前研究方案设计、ADC发现到动物验证的全程服务。我们专注于攻克ADC开发中的关键挑战——偶联均一性、有效载荷优化与全面表征分析，以加速客户候选药物的开发进程，推动其从实验室走向临床。

█ ADC抗体药物发现服务

我们提供标准化的ADC发现流程，客户仅需提供靶点抗原信息，即可启动项目。服务涵盖从抗原制备、抗体发现与人源化，直至体外功能评价的全链条。为帮助客户优化最终产物的疗效与安全性，公司特别提供ADC偶联条件优化服务，旨在确定最适合特定抗体-载荷组合的偶联工艺，以控制关键的药物抗体比（DAR）参数。

1.基于半胱氨酸的定点偶联：通过选择性还原抗体链间二硫键，产生可用于偶联的游离巯基。此方法无需对抗体进行复杂的基因工程改造，即可获得DAR≤8的ADC，是当前应用广泛的有效策略。我们还可通过基因工程在重链引入非配对的半胱氨酸残基，实现DAR≈2的均质化ADC生产，其均一性有助于获得更可预测的药代动力学与疗效。

2.基于赖氨酸的非定点偶联：利用抗体表面赖氨酸残基的ε-氨基进行偶联，操作简便，适用于快速筛选。尽管产物在DAR分布上存在异质性，但其丰富的经验使其在早期候选分子筛选中仍具价值。

3.化合物改造与适配服务：我们不仅支持客户提供已确定的化合物（如DM1、DM4）进行直接偶联改造，也接受全新的小分子毒素设计需求。我们的化学团队可对化合物进行结构修饰，以引入适宜的连接子，确保其能与抗体高效、稳定地偶联。

█ ADC抗体药物表征分析服务

全面、深入的表征是ADC从早期发现迈向临床开发的基石。不充分的表征可能导致候选药物在后期开发中失败。泰克生物提供符合行业标准的全套分析服务，覆盖从早期筛选到工艺放大的各个阶段。其中，药物抗体比（DAR）是决定ADC效力与安全性的核心参数。研究表明，DAR值需保持在一个适宜范围（通常为2-4），过低会削弱效力，过高则可能因疏水性增加导致聚集、加速清除并引发脱靶毒性。我们采用疏水相互作用色谱（HIC）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）等多种技术，精确测定DAR值及其分布，为工艺优化提供关键依据。

结构表征：

完整和亚单位质量	肽图分析，包括序列覆盖	电荷变体分析
N-聚糖分析（释放和糖肽水平）	位点特异性修饰（脱酰胺、氧化、糖基化、焦谷氨酸、赖氨酸剪切）	唾液酸分析（Neu5Ac 和 Neu5Gc 含量的定量）
载药量 (DAR) 的测定	色谱和光谱纯度	残留未结合药物的定量

█ ADC发现服务平台优势

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专注早期研发的

一站式解决方案

定制化偶联工艺优化

与均一性控制

全面的表征分析能力

与关键质量属性评估

深厚的技术积累与

药物/连接子改造经验

配套平台成熟

全套解决方案

提供从前期研究方案设计、抗体发现、ADC构建到

动物验证的全流程服务

简化研发路径，降低启动门槛

提供定点偶联

（如基于工程化半胱氨酸）

与非定点偶联

（如赖氨酸、还原型半胱氨酸）

多种工艺方案。

包括DAR测定、聚集倾向分析、电荷异质性、肽图与

序列覆盖度、未结合药物残留等

关键质量属性（CQA）评估。

拥有丰富的抗体工程、小分子毒素/连接子化学改造经验，

能够为客户提供从抗体人源化亲和力成熟到连接子-载荷适配性优化的全方位技术支持。

依托成熟的抗体发现平台（噬菌体/酵母展示）和偶联工艺经验，在保证数据质量的前提下，提供更具成本效益的服务方案。

抗体偶联药物（ADC）发现服务常见问题解答

什么是抗体偶联药物开发服务？

答：抗体偶联药物（ADC）具备将细胞毒素精准输送至特定肿瘤区域的能力。它由三个关键部分构成：一个单克隆抗体、一个负责运载的细胞毒性药物有效载荷，以及一个连接两者的接头分子。单克隆抗体经过工程改造特异性结合癌细胞。接头分子将细胞毒性药物连接到抗体上，其稳定性对于控制药物的释放至关重要在目标单元格中。当它与肿瘤抗原发生相互作用后，便会经由受体介导的内吞过程被摄取入细胞。在此过程中，接头的核心功能是运用化学裂解等多种机制，以释放细胞毒素药物的有效成分。这些成分一旦被释放，就会通过破坏细胞的核心功能并触发凋亡机制，从而实现治疗目的。目前，许多制药实体正在利用 ADC 疗法来推进新药，并通过临床试验取得进展。在过去的二十年里，ADC 疗法取得了长足的进步，获得了各种癌症靶点的批准。过去五年，有关 ADC 疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。
抗体偶联药物中抗体应该如何选择？

答：抗体是ADC的重要组成部分，具有要求。它应该对靶标具有高亲和力和亲和力抗原，但与脱靶位点没有结合或结合不显著，并且与靶抗原的选择性结合很重要到ADC在目标位点的积累和保留。例如，抗体的Fab区域ADC可通过阻断配体结合、干扰伴二聚化或内吞作用，以及靶蛋白降解。抗体的大尺寸也会导致目标穿透问题实体瘤。抗体的靶向能力通过以下方式实现其小的可变环结构（VH）存在于Fab片段的末端部分;因此，原生抗体可用于开发更小的结合基序，例如F（ab）2、Fab′、Fab和Fv片段。此外不常见IgG的人源化片段，例如重链可变基于结构域（VHH）和重链可变结构域的抗体片段。由于它们体积小、易于生产、易于操作、偶联、高溶解度、稳定性和延迟血清清除率，这些抗体片段偶联物或FDC与其抗体前体。
开发过程中，抗体进行偶联的方式有哪些？

答：特定部位抗体偶联被引入ADC开发中，以提高治疗效果。抗体可以使用基因进行工程改造工程、化学酶修饰或代谢标记它们的Fab或Fc区域用于轻松引入特定反应位点的共轭。除了天然氨基酸外，非天然氨基酸（UAA）（也称为非经典氨基酸）包含正交侧链官能团也在用于生成稳定偶联位点的抗体。例如微管蛋白抑制剂有效载荷AS269与HER2靶向偶联mAb与UAA、pAF掺入。得到的抗HER2ADC（ARX788）的DAR为1.9，并表现出较高的血清稳定性和半衰期。ARX788在小鼠中显示出很强的抗肿瘤活性，目前正在进行III期临床试验。最近，其他配体例如短肽标签、修饰的游离寡糖和基于小分子的亲和配体也用于生成抗体的偶联位点负载。
用于抗体偶联药物的连接头有哪些类型?各自的特点是什么？

答：在抗体上连接ADC的活性分子，这一抗体负责识别药物的特定靶标。为确保有效性，接头必须在血浆环境中保持稳定。接头应具有足够的亲水性，以缓和或减轻弹头的溶解度效应，在大多数情况下，弹头是亲脂性的。链接器不应聚合；因为聚集可能会损害抗体的活性，并可能降低ADC的稳定性。最后，接头应完全选择性地释放药物在适当的条件下。将确定链接器的选择通过药物和抗体上存在的功能。连接器可分为两大类：一类是可裂解型，另一类为不可裂解型。可裂解接头能让药物与抗体轻松分离，无需通过抗体蛋白水解来切割；相反，不可裂解的连接头则需依赖抗体的蛋白水解过程，以便药物能扩散至其作用位点。可解离接头允许附着在抗体上的药物从ADC中释放出来，而不会破坏抗体。常见的类型是那些能被酸、还原剂或酶断裂的可切割接头。而不可切割接头则设计得在抗体被内化至溶酶体后、经历蛋白水解之前保持结构完整。由于含有不可切割接头的ADC的条件性切割罕见或不存在，药物部分的过早释放应仅限于抗体本身的切割，这是不太可能发生的事件。因此，使用不可切割接头的ADC的脱靶毒性应最小。
开发过程中的有效载荷是什么意思？

答：有效载荷能够发货细胞毒性，将药物与抗体相连接，其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。第一代ADC与传统化疗药物（紫杉类、蒽环类药物）偶联，由于有效载荷不够有效，因此缺乏疗效。肿瘤穿透性、细胞表面的靶标拷贝数会有效荷载。有效载荷主要涉及两个靶标：一个是细胞周期依赖性的（靶DNA），另一项选择标准聚焦于细胞周期依赖性（涉及微管抑制与G2/M期阻滞）的有效载荷，涵盖稳定性、溶解性及其偶联特性。尤为关键的是，在抵达目标部位前，有效载荷需在体循环中维持稳定状态。药物分子若含有烯烃、环氧化物或二硫键，可能会遭受细胞酶的转化或还原作用；而酸敏感药物则可能在溶酶体中降解，尚未触及胞质靶标便失去效用。有效的有效载荷必须具有足够的溶解性，以便抗体在水性缓冲液中偶联，因为更高浓度的有机溶剂可能导致抗体支架变性。

什么是抗体偶联药物开发服务？

答：抗体偶联药物（ADC）具备将细胞毒素精准输送至特定肿瘤区域的能力。它由三个关键部分构成：一个单克隆抗体、一个负责运载的细胞毒性药物有效载荷，以及一个连接两者的接头分子。单克隆抗体经过工程改造特异性结合癌细胞。接头分子将细胞毒性药物连接到抗体上，其稳定性对于控制药物的释放至关重要在目标单元格中。当它与肿瘤抗原发生相互作用后，便会经由受体介导的内吞过程被摄取入细胞。在此过程中，接头的核心功能是运用化学裂解等多种机制，以释放细胞毒素药物的有效成分。这些成分一旦被释放，就会通过破坏细胞的核心功能并触发凋亡机制，从而实现治疗目的。目前，许多制药实体正在利用 ADC 疗法来推进新药，并通过临床试验取得进展。在过去的二十年里，ADC 疗法取得了长足的进步，获得了各种癌症靶点的批准。过去五年，有关 ADC 疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。
抗体偶联药物中抗体应该如何选择？

答：抗体是ADC的重要组成部分，具有要求。它应该对靶标具有高亲和力和亲和力抗原，但与脱靶位点没有结合或结合不显著，并且与靶抗原的选择性结合很重要到ADC在目标位点的积累和保留。例如，抗体的Fab区域ADC可通过阻断配体结合、干扰伴二聚化或内吞作用，以及靶蛋白降解。抗体的大尺寸也会导致目标穿透问题实体瘤。抗体的靶向能力通过以下方式实现其小的可变环结构（VH）存在于Fab片段的末端部分;因此，原生抗体可用于开发更小的结合基序，例如F（ab）2、Fab′、Fab和Fv片段。此外不常见IgG的人源化片段，例如重链可变基于结构域（VHH）和重链可变结构域的抗体片段。由于它们体积小、易于生产、易于操作、偶联、高溶解度、稳定性和延迟血清清除率，这些抗体片段偶联物或FDC与其抗体前体。
开发过程中，抗体进行偶联的方式有哪些？

答：特定部位抗体偶联被引入ADC开发中，以提高治疗效果。抗体可以使用基因进行工程改造工程、化学酶修饰或代谢标记它们的Fab或Fc区域用于轻松引入特定反应位点的共轭。除了天然氨基酸外，非天然氨基酸（UAA）（也称为非经典氨基酸）包含正交侧链官能团也在用于生成稳定偶联位点的抗体。例如微管蛋白抑制剂有效载荷AS269与HER2靶向偶联mAb与UAA、pAF掺入。得到的抗HER2ADC（ARX788）的DAR为1.9，并表现出较高的血清稳定性和半衰期。ARX788在小鼠中显示出很强的抗肿瘤活性，目前正在进行III期临床试验。最近，其他配体例如短肽标签、修饰的游离寡糖和基于小分子的亲和配体也用于生成抗体的偶联位点负载。
用于抗体偶联药物的连接头有哪些类型?各自的特点是什么？

答：在抗体上连接ADC的活性分子，这一抗体负责识别药物的特定靶标。为确保有效性，接头必须在血浆环境中保持稳定。接头应具有足够的亲水性，以缓和或减轻弹头的溶解度效应，在大多数情况下，弹头是亲脂性的。链接器不应聚合；因为聚集可能会损害抗体的活性，并可能降低ADC的稳定性。最后，接头应完全选择性地释放药物在适当的条件下。将确定链接器的选择通过药物和抗体上存在的功能。连接器可分为两大类：一类是可裂解型，另一类为不可裂解型。可裂解接头能让药物与抗体轻松分离，无需通过抗体蛋白水解来切割；相反，不可裂解的连接头则需依赖抗体的蛋白水解过程，以便药物能扩散至其作用位点。可解离接头允许附着在抗体上的药物从ADC中释放出来，而不会破坏抗体。常见的类型是那些能被酸、还原剂或酶断裂的可切割接头。而不可切割接头则设计得在抗体被内化至溶酶体后、经历蛋白水解之前保持结构完整。由于含有不可切割接头的ADC的条件性切割罕见或不存在，药物部分的过早释放应仅限于抗体本身的切割，这是不太可能发生的事件。因此，使用不可切割接头的ADC的脱靶毒性应最小。
开发过程中的有效载荷是什么意思？

答：有效载荷能够发货细胞毒性，将药物与抗体相连接，其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。第一代ADC与传统化疗药物（紫杉类、蒽环类药物）偶联，由于有效载荷不够有效，因此缺乏疗效。肿瘤穿透性、细胞表面的靶标拷贝数会有效荷载。有效载荷主要涉及两个靶标：一个是细胞周期依赖性的（靶DNA），另一项选择标准聚焦于细胞周期依赖性（涉及微管抑制与G2/M期阻滞）的有效载荷，涵盖稳定性、溶解性及其偶联特性。尤为关键的是，在抵达目标部位前，有效载荷需在体循环中维持稳定状态。药物分子若含有烯烃、环氧化物或二硫键，可能会遭受细胞酶的转化或还原作用；而酸敏感药物则可能在溶酶体中降解，尚未触及胞质靶标便失去效用。有效的有效载荷必须具有足够的溶解性，以便抗体在水性缓冲液中偶联，因为更高浓度的有机溶剂可能导致抗体支架变性。

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